多體學分析找出於G6PC2基因附近與基因變異和空腹血糖值具有中介效應的CpG位點
圖一：針對空腹血糖值多體學分析流程 [2]
空腹血糖值異常為糖尿病發生的重要危險因子，而全基因組關聯分析(GWAS)從以歐洲人為主的研究裡已找出超過40個與影響空腹血糖值變異相關的基因，這些基因有許多為已知的糖尿病基因，因此瞭解影響空腹血糖值的基因及其生物機制將對於探討糖尿病的致病機制有很大的幫助，然而GWAS主要是探討基因變異(SNPs)與性狀間的關連性，對於造成此關連性背後的生物機制仍需進一步的分析與探討。
近年來隨著高通量定序技術的進步，結合不同體學資料如基因體、表觀基因體(即DNA甲基化)、轉錄體及蛋白質體的多體學分析已成為瞭解複雜型疾病背後生物機制的重要方法，例如Liu et al. [1]利用多體學分析在歐洲人找出了SLAMF1基因附近的CpG位點可能在基因變異及空腹血糖值間存在中介效應，然而，針對亞洲人探討DNA甲基化對於空腹血糖值的影響研究仍然缺乏。
在此研究，我們探討在GWAS找出的與空腹血糖值顯著的基因附近，是否存在CpG位點具有基因及性狀間的中介效應，也就是基因變異影響了附近CpG的DNA甲基化程度，而受影響的DNA甲基化進一步影響了空腹血糖值，分析的流程如圖一，我們首先利用臺灣人體生物資料庫、臺灣中老年人世代研究(HALST)及「史丹福大學－亞太地區高血壓暨胰島素抗性遺傳基因研究」(SAPPHIRe)之全基因組資料，找出了18個與空腹血糖值顯著相關且獨立的SNPs位點，再利用臺灣人體生物資料庫提供的全基因甲基化晶片資料，發現這18個SNPs皆會影響附近的CpG甲基化程度，近一步利用孟德爾隨機化(Mendelian randomization)分析方法，找出數個CpG位點具有中介效應，最後利用文獻上的統計值成功驗證在G6PC2基因附近的CpG位點在我們的資料及歐洲人的資料都存在了中介效應。
我們的研究結果顯示結合了GWAS及DNA methylation資料的多體學分析，對於分析上或能找出新穎的訊號，G6PC2基因主要表現在胰島細胞上，其它研究利用老鼠實驗發現剔除G6PC2基因的老鼠具有較低的血糖值，而另一研究也發現在人類細胞株裡G6PC2基因變異也會造成其蛋白質表現量的減少，而其它研究也發現G6PC2蛋白質表現量的減少會影響了合成體內脂質的內質網(endoplasmic reticulum)的平衡，我們的研究提供了瞭解G6PC2基因對於空腹血糖值影響的新方向，在G6PC2的基因變異或能提高其附近CpG位點的甲基化程度，近一步影響了其在胰島細胞的基因表現量，最後影響了空腹血糖值，我們研究成果發表在Diabetologia [2] 上。
[1] Liu J, Carnero-Montoro E, van Dongen J et al (2019) An integrative cross-omics analysis of DNA methylation sites of glucose and insulin homeostasis. Nat Commun 10:2581.
[2] Chung RH, Chiu YF, Wang WC, Hwu CM, Hung YJ, Lee IT, Chuang LM, Quertermous T, Rotter JI, Chen YI, Chang IS, Hsiung CA. (2021) Multi-omics analysis identifies CpGs near G6PC2 mediating the effects of genetic variants on fasting glucose. Diabetologia. 64:1613-1625.